“小彩虹论坛”-架起医学-基因检测和咨询-遗传机制研究的桥梁第89期，邀请到上海交通大学医医院内分泌科乔洁主任给我们分享。
讲者介绍：乔洁教授
上海交通大学医医院内分泌科主任医师，博士生导师。上海市医学会糖尿病分会委员，中华医学会内分泌分会性腺学组成员，上海市医学会内分泌分会垂体肾上腺学组成员，中华医师协会青春期医学分会内分泌学组，美国内分泌学会（EndocrineSociety）成员。年起在九院内分泌科工作至今，先后在美国加州大学旧金山分校（UCSF）和美国密歇根大学访学，在糖尿病、甲状腺疾病和性腺疾病的诊疗中积累了丰富的临床经验，在内分泌和遗传学杂志发表论文30余篇，以项目负责人承担国家自然基金4项，是中华内分泌代谢杂志通讯编委。
精华速递乔洁主任介绍了胚胎发育过程中性别分化重要事件，性发育异常（DSD）相关基因知识。重点介绍了靶向二代测序在46XYDSD诊断中的应用，特别分享了关于NR5A1、SRD5A2、CYP17A1等基因突变的病例，结合46XYDSD的临床表现、分子诊断及病理检查结果进行相互的验证。从临床表型来分析，46XYDSD和46XXDSD的病因诊断率分别为46.9%和10.3%，使我们对于DSD的遗传贡献率有了一定的了解。
通过分子诊断结合临床特征，有些患者结果得到了肯定的诊断并获得相应的临床处理，但仍然有超过一半的病人并未得到病因诊断，说明可能存在新的致病基因突变或新的致病机制，乔洁主任特别讨论了一个可能高度怀疑寡基因致病的家系，仍然还在进一步研究和探索中。另外，有些基因只在动物模型显示有DSD表型的候选基因需要进一步评估致病性，变异的解读有待进一步提高，所以对于46XYDSD的致病基因及其发病机制工作还任重而道远。
后期的讨论环节中，来自哈医院的沈亦平教授提到可能存在的其他致病机制，如dosedependent，oligogenic，digenic等，建议可以采用基因编辑技术进行验证，同时建议用一些统计学方法来统计识别的罕见变异在46XYDSD患者和正常人群中频率的差异，以获得更充分的证据。
来自Emory大学的李虹教授首先肯定了乔主任团队的工作，同时提出了一些建议和意见，她提到是否可以进行一些cohortstudy和全基因组测序（WGS）来进一步明确这些致病基因和致病位点，特别提到了最近在NatureCommunication,NewEnglandJournalofMedicine等杂志发表了DSD患者中SOX9基因增强子的拷贝数变异致病的一些研究进展，给了我们一些进一步研究的方向。
九院生殖科的闫铮博士在高铁信号差的情况下，和乔主任探讨了他在临床工作中碰到的两种情况，有临床表型却未找到46XYDSD致病基因和未发现临床表型的女性，而染色体核型是46XY，但是没有DSD致病基因，下一步如何开展研究及进一步临床处理，就这两种情况双方进行了一个深入讨论，如可以进行WGS和CNV检测等。
上海儿童医学中心的王剑教授提到他们刚刚在欧洲内分泌杂志发表了自己课题组关于DSD的研究进展（EurJEndocrinol.July），致病性变异和疑似致病性变异各占38.7%和30.7%，变异正确解读是关键。
延伸阅读性发育异常疾病(Disordersofsexualdevelopment,DSD)是一组由于染色体畸变或基因突变等导致的性别决定和性别分化异常的罕见病，多数与性腺发育、激素分泌或作用障碍等有关，在人群中的发病率约为1/，以染色体性别、性腺性别和外生殖器性别之间不一致为主要临床表现。性别分化包括性别决定、性腺发育和外生殖器和管道的发育。目前DSD疾病的分类主要根据染色体核型，分为染色体异常的DSD，46，XXDSD和46，XYDSD。
在XY的胚胎中，性腺原基中，SRY基因通过激活下游SOX9基因表达启动睾丸组织中前支持细胞向支持细胞的分化，从而决定性腺向睾丸方向的分化。转录因子NR5A1、WT1与GATA4等可协同促进睾丸Sertoli细胞的前体细胞SRY基因表达增加，促使睾丸发育。SOX9上调纤维母细胞生长因子9（FibroblastGrowthFactor9,Fgf9）/纤维母细胞生长因子受体2（FibroblastGrowthFactorReceptor2,Fgfr2）和前列腺素D2（ProstaglandinD2,PGD2）基因表达，它们的激活状态可维持SOX9表达，形成正反馈；然而WNT4-β-catenin途径在卵巢的发育过程中非常关键，通过抑制SOX9的水平，使性腺向卵巢方向分化。
从胚胎第7周开始，睾丸支持细胞分泌的Müllerian管抑制因子（MIF，也称AMH），使发育为子宫、输卵管和阴道上1/3的Müllerian管（也称副中肾管）结构退化；其后间质细胞分泌的雄激素（主要为睾酮），则引起Wolffian管（也称中肾管）结构发育为附睾、输精管和精囊；在5α－还原酶2型（Steroid5Alpha-Reductase2,SRD5A2）的作用下，睾酮转化为双氢睾酮，使前列腺和外生殖器男性化。
AMH分泌缺陷使得Müllerian管结构持续存在，形成输卵管、子宫和阴道上1/3部分；局部睾酮缺乏导致中肾管结构退化；尿生殖窦发育为尿道和下部分阴道，生殖结节形成肥大阴蒂，尿道摺发育类似小阴唇，阴唇阴囊隆起形成大阴唇。
生殖管道及外生殖器男性化主要依靠雄激素的合成及作用，多种因子缺陷常引起男性化不足，包括雄激素受体(AndrogenReceptor,AR)缺陷，5α还原酶2型缺陷(SRD5A2)，17α羟化酶/17,20裂解酶(CYP17A1)缺陷，17β羟基类固醇脱氢酶3(HSD17B3)缺陷和黄体生成素受体(LHCGR)缺陷等，而21-羟化酶(CYP21A2)和芳香化酶(CYP19A1)缺陷可导致女性外生殖器男性化。
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