作者l游方和尚
编辑l细胞房间
小编在前一篇文章中介绍了用于治疗罕见的遗传性佝偻病，X-连锁低磷血症（XLH），的单抗新药Crysvita（burosumab-twza）（见扩展阅读）。XLH是由PHEX基因的突变引起的，该基因参与调节体内磷酸盐的含量。该基因的这个突变导致被称为成纤维细胞生长因子23（FGF23）的血液浓度增加。因为FGF23调控肾脏对磷酸盐的再吸收。而血液中过多FGF23减少了肾脏重新吸收的磷酸盐量，从而导致低磷血症和由此产生的XLH症状。Crysvita（burosumab-twza）是一种成纤维细胞生长因子23（FGF23）阻断抗体，可以持续改善患者磷酸盐代谢，同时修复骨骼。正如各位读者可以想像的那样，血液中过低的FGF23也会引起疾病。本文就来介绍血液中过低FGF23引起的家族性肿瘤钙化症（FamilialTumoralCalcinosis，FTC）。
背景介绍
家族性肿瘤钙化（FamilialTumoralCalcinosis）是一种罕见的常染色体隐性代谢紊乱症，其特征是磷酸钙晶体在关节周围空间和软组织中的逐渐沉积。TC可能表现为高磷血症（高磷血症家族性TC；hFTC）或正常磷血症（正常磷血症家族性TC；nFTC）的情况。为了保持骨骼的正常发育与其完整性，人体需要保持血清中磷酸盐的浓度在一定范围内。此外，磷酸盐是DNA和RNA分子的一部份并以ATP形式参与细胞活动所必需的能量转移过程，也是多个细胞内信号通路的关键组成部分。最近，在对hFTC病理的探索和解释方面所取得的进展，揭示了在正常状态和病态下机体调控制磷酸盐稳态的基本机制。一般来讲，肿瘤钙化的生化特征是由于磷酸盐的肾脏再吸收增加而引起的高磷血症。
磷酸盐稳态调节
磷是人体内一种主要的矿物离子，通常是以磷酸盐的形式通过食物获得。磷酸盐广泛分布在体内，是形成骨骼的一个重要元素，但也参与细胞信号转导，能量代谢，核酸合成，和维持酸碱平衡。磷酸盐的生理平衡是由协调小肠、骨骼、甲状旁腺和肾功能的相互作用而达成的。这些器官中的任何一个功能受损都会导致磷酸盐水平异常。例如，在大多数慢性肾病，肾功能的损失会破坏磷酸盐，以及水、电解质和矿物离子的生理稳态平衡。
人体骨骼最大量地储存着了羟基磷灰石晶体中的复合钙磷酸盐，这些晶体是矿化骨基质的主要无机成分。成人血清磷酸盐的正常浓度为2.5-4.5mg/dl，机体对其的控制和调节相当严格。婴儿血清磷酸盐浓度较高，但随着儿童年龄增加而降低，直到青春期和成年期。
肠道中磷酸盐的吸收与饮食摄入量成正比，但也受到维生素D的活性形式，1,25(OH)2维生素D的影响。高达70%的膳食磷酸盐可以从肠道上半部分吸收，然后被需要它的细胞吸收;剩余的部分大多通过尿液排出。因此，肠道磷酸盐的吸收是控制血清磷酸盐水平生理平衡的一个主要调节因子。肠道（通过肠内皮细胞）和肾脏（通过近端上皮细胞）中的磷酸盐的转运主要是由钠/磷酸盐共同转运体（co-transporter）家族的蛋白（NaPi-2a、NaPi-2b和NaPi-2c）来完成的。肾脏中80%以上的过滤出来的磷酸盐通过NaPi-2a和NaPi-2c在近端肾小管中被重新吸收。各种内分泌激素，包括甲状旁腺激素、活化的维生素D代谢产物（1,25(OH)2维生素D，calcitriol）和FGF23，可以直接或间接地控制NaPi的活性，以影响系统的磷酸盐平衡（图-1）。
在正常生物个体中，25-羟基维生素D通过25-羟基维生素D1-alpha羟化酶（1α(OH)酶，CYP27b1）转化为1,25(OH)2维生素D3，并在肾脏近端小管中被维生素D24羟化酶（CYP24）灭活。1,25（OH）2维生素D3通过增加肠道中钙和磷酸盐的吸收来调节血清磷酸盐浓度，并在血清浓度低下时，刺激骨骼磷酸盐的释放。血清钙浓度升高会降低PTH的分泌，从而释放近端肾小管中初级转运蛋白的表达抑制，即IIa型钠依赖磷酸盐共同转运体NPT2a。顶端（Apical）NPT2a的丰度是肾小管磷酸盐再吸收率（%TRP）的主要决定因素，因为这种转运体完成70-80%的再吸收。NPT2a转运体丰度的增加就会增加%TRP，从而提高了血清磷酸盐水平。因此，在正常人中，血清磷酸盐浓度也决定NPT2a的表达：低磷血症增加NPT2a的表达，而高磷血症导致NPT2a的表达减少。
总之，1,25(OH)2维生素D3有以下与钙、磷相关的生理功能：
1.提高机体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度;；
2.促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全；
3.通过肠道增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收。
图-1.1,25(OH)2维生素D的功能
甲状旁腺激素（ParathyroidHormone，PTH）
甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，是磷酸盐代谢最有效的调节剂之一。它的主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。PTH促使血浆钙离子浓度升高，其作用的主要靶器官是骨和肾脏。它释放骨钙进入血液，促进肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐的排泄，使血钙浓度增加和血磷浓度下降。此外，PTH还间接促进肠道对钙离子的吸收。PTH的分泌主要受血浆钙离子浓度的调节。血浆钙离子浓度升高，PTH的分泌即受到抑制；血浆钙离子浓度降低，则刺激PTH的分泌。
甲状旁腺激素可以通过减少NaPi-2a和NaPi-2c活性来抑制近端肾小管中磷酸盐的再吸收。甲状旁腺激素可能是通过增强破骨细胞性骨吸收（osteoclasticboneresorption，骨吸收是骨组织的再吸收，即破骨细胞分解骨中组织并释放矿物质的过程），可以将磷酸盐从骨骼释放到血液中。此外，甲状旁腺激素还能通过诱导1α羟化酶的肾脏表达，以产生更多的1,25(OH)2维生素D3（calcitriol）从而促进肠道磷酸盐和钙的吸收。
图-2.甲状旁腺激素的功能
除了甲状旁腺激素和活化的维生素D，许多其他激素可以影响磷酸肾处理。生长激素、胰岛素和甲状腺素都能增加磷酸盐的再吸收，而降钙素（calcitonin）、糖皮质激素（glucocorticoids）和心钠素（atrialnatriureticfactor）主要是通过影响NaPi-2a的活性来降低磷酸盐的再吸收。
此外，成纤维细胞生长因子-23（FGF23）是磷酸和维生素D肾脏代谢的一个核心调节因子，它在PTH的调节中的作用也逐渐显现。
成纤维细胞生长因子（FGF）
FGFs是一个细胞信号蛋白的家族，参与极其广泛的生物/生理过程，最显著的是作为正常发育的关键元素。其功能上的任何不正常都会导致一系列发育缺陷。这些生长因子通常作为细胞外源的全身循环或局部存在的分子，激活细胞表面受体。FGF的决定性特性是：它们与肝素和硫酸肝素结合，因而其中一些被隔离在含有肝素硫酸盐蛋白多糖的组织的细胞外基质中，并会在组织受伤后或组织重构时在附近释放。FGF是一类多功能蛋白质：是最常见的刺激细胞有丝分裂的因子（mitogens），但也有调节生理过程，助力形态形成和内分泌激素的作用。它们也被称为"多能"生长因子和"泛交"生长因子，这是由于他们对多种细胞类型的具有多重作用。
根据序列同源和系统发展的差异，哺乳动物的18个成纤维细胞生长因子（FGF1–FGF10和FGF16–FGF23）可以分为6个亚家族。FGF被经典地认为是附分泌因子（paracrinefactors），并以其在胚胎发育过程中对组织模式和器官发生的作用而闻名，其中5个亚家族都属于这一类。成纤维细胞生长因子家族（FGF）调节繁多的发育过程，包括大脑模式形成、分支形态发生和肢体发育。
第6个亚家族包括FGF19、FGF21和FGF23，最近被证明具有和激素一样的内分泌功能：是所谓内分泌FGFs（eFGFs）。内分泌FGFs与肝素硫酸盐糖胺多糖（Heparansulphateglycosaminoglycan，HSGAG）的亲和力下降，增加了这些FGFs从其产生源的扩散，但也降低了与其受体结合的能力。因此，内分泌FGFs依赖于存在于各自的目标组织中的α-Klotho或β-Klotho蛋白（分别由Kl和Klb编码）。Klotho蛋白结合内分泌FGFs和它们的同源受体（cognateFGFR）以增加这对配体-受体之间的亲和力。最近发现，具有内分泌作用的FGF19亚家族在胆酸、胆固醇、葡萄糖，维生素D和磷酸盐的稳态调节中起着关键作用。
FGF23的生物活性和功能
FGF23的发现是认识磷酸盐稳态的主动调节方面的一个重大突破。FGF23是一个约30KD的蛋白，经过蛋白酶降解为约18KD的N-端片段和约12KD的C-端片段。FGF23的受体结合域存在于N-端。FGF23能够直接抑制NaPi-2a和NaPi-2c共同转运体的表达，或通过影响甲状旁腺激素活性，通过减少NaPi-2a和NaPi-2a共同转运体的活性而诱导磷酸盐尿排泄。过度表达FGF23的转基因小鼠表现为由于抑制肾脏NaPi共同转运体而造成的低磷血症，低血清calcitriol水平，和骨骼矿物沉积缺陷，如软骨病或骨软化症。
图-3.FGF23的功能
FGF23可以通过抑制维生素D1α羟化酶的肾脏表达，从而减少calcitriol的产量，来影响整个生物体中的维生素D活性。FGF23还可以通过增加维生素D24-羟基酶的产生来减少维生素D活性。但维生素D活性的降低可能会诱发甲状旁腺激素分泌并伴随有磷尿。一些研究者声称，FGF23可以直接抑制甲状旁腺激素分泌，从而抑制磷尿，这可能是通过增加NaPi-2a和NaPi-2c共同转运体的活性而达成的。此外，二级甲状旁腺功能亢进症（secondaryhyperparathyroidism）可能在慢性肾病（CKD）患者中出现，尽管他们的血清FGF23的水平极高。因此，需要进一步研究，以确定FGF23和甲状旁腺激素之间的相互作用是如何导致包括CKD在内的各种临床疾病中的生物化学变化的。
FGF23控制着磷酸肾脏再吸收。在转入人FGF23基因后，小鼠显著地减少了NPT2a和NPT2c在近端肾小管的表达，导致磷酸盐排泄损失。在正常个体中，低磷血症通常是一个增加血清1,25(OH)2维生素D的强刺激剂。然而，在FGF23升高引起的综合症患者中，1,25(OH)2维生素D并未相应升高，以应对低磷血症。
动物研究表明，尽管存在严重的低磷血症，FGF23转基因小鼠表现出肾脏CYP27b1的表达水平下降和CYP24表达增加，以致1,25(OH)2维生素D下降。因此，FGF23对肾脏维生素D代谢酶的影响可以解释TIO、ADHR和XLH患者血清1,25(OH)2维生素D浓度下降。最近，在培养的牛甲状旁腺细胞中和完整的大鼠甲状旁腺腺体上，短期使用FGF23已被证明可以抑制PTH的mRNA和蛋白质产生。
FGF23、PTH-1,25(OH)2维生素D和Klotho之间的相互关系可以综合体现于图-4如下。
图-4.FGF23、PTH-1,25(OH)2维生素D和Klotho之间的相互关系
（A）PTH-1,25(OH)2维生素D轴；（B）FGF23-Klotho轴
PTH-1,25(OH)2维生素D轴的主要功能是调节钙离子的稳态。血清钙水平的下降刺激甲状附腺分泌的PTH，其作用于肾脏，以减少尿钙离子的排泄；并刺激1α-羟化酶活性，并提高磷酸盐（PO4）的排泄；并针对骨骼释放钙离子和磷酸盐进入血液。由此产生的1,25(OH)2维生素D同时增加胃肠道对饮食中钙离子的吸收，从而最终通过负反馈抑制PTH的分泌。
FGF23是主要的磷尿激素（刺激磷酸盐从尿液中排除），可通过降低PTH和提高FGF23水平来对抗过量1,25(OH)2维生素D引起的高钙血症和高磷血症。骨骼产生的FGF23主要以肾脏为作用目标，通过刺激磷酸盐的排泄和降低1α-羟化酶活性，导致血清磷酸盐和1,25(OH)2维生素D水平的降低。FGF23在肾脏的受体是位于远端肾小管的Klotho:FGFR1复合物。可能有一个远端到近端反馈机制，介导FGF23对近端肾小管的影响。FGF23还降低Klotho的肾脏表达，以减少肾小管中钙的再吸收。FGF23也可能直接针对甲状附腺，以减少PTH的分泌。
FGF23降低引起的家族性肿瘤钙化症（TC）
hFTC是一种异质性基因综合征，是由于导致功能损失的基因突变发生于下列情况引起的：
1.与产生完整的、具有生物活性的FGF23（FGF23和GALNT3基因）相关的；
2.与FGF23生物活性的目标器官（αKlotho）相关的。人类遗传研究，结合相应动物模型的分析，为hFTC的病因在分子层次上提供了关键的洞见。
FGF23功能损失性的基因突变造成的TC
高磷酸血症TC的表型可由FGF23基因的隐性突变引起，这些突变似乎破坏了具有生物活性的FGF23的稳定性。在FGF23分泌受损的情况下，肾脏磷酸盐持续被再吸收，导致高磷血症，同时并未抑制1,25(OH)2维生素D的产生（图-4）。这些变化可能导致肠道进一步增加钙和磷酸盐的吸收，因而创造了一个有利于钙磷酸盐晶体在血管和软组织中的沉积的生化环境。与在人类中的发现一致，敲除FGF23基因的小鼠的与人类hFTC表型非常相似，它们也表现为高磷血症，1,25(OH)2维生素D升高，异位钙化和血管钙化。
GALNT3功能损失性的基因突变造成的TC
利用两个扩展的患者家族的纯合子性映射，这两个家族的hFTC被确定是由于GalNAc-转移酶3（GALNT3）基因的失活突变引起。GalNAc-转移酶3（一种TGN酶）启动许多的蛋白质底物的O-糖基化。当hFTC患者出现失活的GALNT3基因突变时，只能生产数量有限，完整的FGF23，从而引起高磷血症。在GALNT3中失去功能突变的hFTC患者的血清FGF23状况与FGF23功能损失性突变患者非常相似，其表现为血清中完整FGF23低下，但FGF23的C端浓度显著升高。在GALNT3和FGF23基因突变导致的hFTC患者中，FGF23的C端的浓度较高可能代表了人体，作为对高磷血症的补偿反应，在尝试增加FGF23的产量。
αKlotho功能损失性的基因突变造成的TC
FGF23是一类独特的FGF（FGF19，FGF21和FGF23）并被称为"内分泌"FGF，并具有相类似的结构。它们依靠与特定共同受体-Klotho（?KL;与FGF23;?KL;与FGF19和FGF21，相互作用）与组织特异性表达的FGF受体（FGFRs）共同相互作用来表现其生物活性。
在一个hFTC患者中，发现了一个αKL的致病的纯合子基因突变，HR。这是第三个hFTC致病基因突变的案例。这个病人出现高磷血症，高钙血症，高PTH，并且在脚跟和大脑有异位钙化。与GALNT3和FGF23基因发生突变的hFTC患者不同的是，在αKL-hFTC患者中，作为对高磷血症和1,25(OH)2维生素D增加的反应，完整的FGF23及其C端均显著增加（倍于对照组）。由于FGF23基因本身及其O-糖基化酶的基因没有改变，FGF23的稳定性没有受到影响，所以FGF23及其C端均显著增加，而不仅仅是C端增加。这些发现对FGF23和αKL之间的直接相互作用提供了重要支持。此外，αKl基因敲除小鼠有严重钙化以及显著升高的血清磷酸盐和FGF23浓度，这与hFTC患者和FGF23基因敲除小鼠的表型完全一致。事实上，αKl和FGF23基因敲除小鼠的在生化指标上的相似性进一步支持了这些基因产物之间在磷酸盐和1,25(OH)2维生素D代谢上的相互作用。
高骨质增生-高血磷酸盐综合症
"高骨质增生-高血磷酸盐综合症"描述了如下的一种疾病，其特点是血清磷酸盐升高和长骨参与骨膜反应和皮质增生症（影像学检查数据）。HHS与hFTC的区别在于骨骼的参与和异位钙化的缺失，但似乎都其源于GALNT3的基因突变。因此，在HHS患者中发现的GALNT3的基因突变与导致hFTC的基因突变至少有一个是相同的（见表-1）。小编认为是由于GALNT3基因的不同突变，引发一些不同的下游效果，而导致hFTC和HHS的不同表象。目前，尚不清楚HHS中骨骼参与及其程度的分子原因，但很可能是由于GALNT3基因与其它基因相互作用的结果。
表-1.FGF23、GALNT3和αKL的基因突变
肿瘤钙化的治疗途径
肿瘤钙化病变组织可能变得非常大，经常需要手术切除，以解除疼痛，体型畸形和关节运动的限制。手术可以消除这些病变。但不幸的是，由于潜在的代谢缺陷持续存在，这些病变通常会复发。
肿瘤钙化的医学治疗方法仅基于有限的临床证据。hFTC病人的稀缺性导致对照临床试验的缺乏，所有使用的治疗方法都以病例报告或病例系列为依据。由于患者之间在生化异常的严重程度以及TC病变的数量和大小方面存在着极大的差异，因此对治疗方案的评估变得更加复杂。此外，不同报告中的对治疗效果的评估也非常不同，评估的指标包括肾脏磷酸盐排泄增加，血清磷酸盐浓度减少和TC病变范围的减少和完全愈合。
从患者的角度来看，最重要的结果可能是消除TC病变，因其是痛苦的和可能致残。然而，在健康的成年人和慢性肾病患者中，血清磷酸盐浓度与心血管疾病和死亡率有关，即使在正常磷酸盐范围内。此外，在FTC患者中还会发生血管钙化。因此，对hFTC患者而言，即使没有TC病变的致残性，积极管理血清磷酸盐浓度可能也很重要。
大多数hFTC治疗方案涉及改善异常的生化状况，以抵消FGF23作用不足的后果，使病变的得到逐步解决。因此，治疗的目的是通过限制饮食中的磷酸盐和使用口服磷酸盐结合剂，以减少肠道对磷酸盐的吸收，并同时减少肾小管对磷酸盐的再吸收。FGF23敲除小鼠会出现血管钙化，并在生化状态上类似于人类的hFTC。在这些小鼠中，虽然限制膳食磷酸盐确实会降低血清磷酸盐和血管钙化，但限制维生素D的摄入并没有改变这些参数。这些FGF23敲除小鼠的寿命更短，但限制维生素D确实延长了其生存期（虽然该疗法不适用于人类）。
限制磷酸盐的摄入是一个很大的挑战，因为磷酸盐在西方饮食中普遍存在，而且通常吸收良好。因此，有必要给予患者详细的营养教育，可能需要将磷酸盐的摄入限制到低至每天毫克。传统上，通常同时使用高剂量的，以铝和镁为基础的磷酸盐粘合剂以减少从饮食中吸收的磷酸盐。尽管一些病例报告显示，低磷酸盐饮食与磷酸盐粘合剂（主要是氢氧化铝）可以显著降低血清磷酸盐浓度并hFTC病变的消失，但结果参差不齐。在许多情况下，这些措施仍未能消除hFTC病变，降低血清磷酸盐的效果也相差很大。虽然高钙血症在TC中并不典型，但钙基磷酸盐粘合剂可能会增加钙的吸收，并可能增加钙磷的产物，从而对hFTC的病变产生不利影响。用较新的磷酸盐粘合剂，如sevalemer，进行治疗的效果也是参差不齐。然而，磷酸盐粘合剂可以结合其它治疗方法，增加肾脏磷酸排泄，增加获得磷酸盐平衡的力度。还有其它药物可用于此症。因篇幅关系，略去不论。有兴趣的读者可参阅参考文献。
从病理生理学上说，由于GALNT3或FGF23突变而引起的FTC，理想的治疗是使用重组FGF23或其激动剂来解决FGF23的不足。有鉴于Crysvita在治疗高FGF23引起的XLH上的成功，直接使用人重组FGF23治疗这样的TC患者预计是可行的。因为在动物模型中已证明，FGF23的给药会增加肾脏磷酸盐的排泄，降低血清磷酸盐。因此，使用FGF23治疗的能力可以通过对生化特征的影响，预防或消除GALNT3或FGF23基因突变患者的肿瘤钙化病变。αKL蛋白的给药不大可能对这些基因突变导致的疾病有效，因为αKL的表达已经在GALNT3–敲除小鼠中上调，αKL在磷酸肾调控中的作用在很大程度上取决于活性FGF23的存在。
相反，由于FGF23需要αKL才能在肾小管起到效果，对于αKlotho突变引起的FTC，增加血清FGF23很可能无效。虽然甲状旁腺激素降低了肾脏磷酸盐的再吸收，但PTH也刺激了1,25(OH)2维生素D的产生，并增加血清钙的浓度；因此，尽管PTH具有磷尿的效果，1,25(OH)2维生素D和磷酸钙的增加很可能是有害的。
血清FGF23升高引起的疾病
FGF23的长时间升高的后果包括，由于肾脏磷酸盐损失导致的低血磷水平；血清1,25(OH)2维生素D浓度低或正常；血清钙和PTH浓度通常正常；整体上表现为骨质疏松症/佝偻病（详见扩展阅读）。
常染色体显性低磷佝偻病（ADHR），是一种hFTC的等位基因紊乱疾病，是由于FGF23基因功能增加的突变引起。将完整的FGF23或纯化的N-和C-末端肽段注射到啮齿类动物体内表明，只有完整的FGF23才导致低磷血症，即只有FGF23的完整形式才具有生物活性。
在X连锁低磷佝偻病（XLH;PHEX基因功能损失的突变）和常染色体隐性低磷佝偻病（ARHR;DMP1或ENPP1基因功能损失的突变）的患者中，野生型的FGF23可能显著升高。此外，在与这些疾病的相对应的小鼠模型，HYP（XLH）和DMP1-null（ARHR）小鼠中，可能是由于成骨细胞不适当地分化成骨细胞而导致FGF23mRNA的表达和血清FGF23蛋白浓度的增加。肿瘤引起的骨软化症（TIO）是一类后天获得性疾病，由一类罕见的，过度表达FGF23的肿瘤引起的。这类肿瘤被归类为混合结缔组织的尿磷酸盐的间质肿瘤（PMTMCT）。
近一年前，美国FDA批准了UltragenyxPharmaceuticalInc.开发的Crysvita（burosumab-twza）。这是首个被批准的，治疗成人和1岁及以上儿童的X连锁低磷血症（XLH）的药物。对于X连锁低磷血症的患者来说，Crysvita获得上市批准是一个分水岭式的事件，因为它是第一个直接纠正肾脏磷酸损失的治疗方法。通过针对这一机制，Crysvita可以持续改善磷酸盐代谢，同时修复骨骼。
FGF23与慢性肾病
晚期慢性肾病（CKD）患者的血清FGF23水平升高，随着肾功能的下降，FGF23水平也会继续逐渐升高。完整的FGF23似乎是CKD患者血液中存在的主要形式，虽然也有报告说也有FGF23的C端片段。尽管血清中FGF23的水平增加，CKD患者血液中的FGF23不能降低CKD患者血清磷酸盐水平或使其正常化，这可能引起继发性甲状旁腺功能亢进。然而，CKD患者血清FGF23水平升高的原因并不清楚。潜在的机制包括FGF23的肾脏清除率降低，以及因抗高磷血症的而增加的FGF23产量。第二种可能性得到了人体数据的支持：高膳食磷负荷会增加血清FGF23的水平。此外，使用calcitriol治疗CKD患者也可能提升FGF23血清水平。有报告说，磷和降钙素都能独立地增加FGF23的血液水平。CKD患者的calcitriol水平较低并有继发性甲状旁腺功能亢进。FGF23水平的提高是否会影响这种失调，是一个复杂的问题，需要进一步研究。由于FGF23可以抑制维生素D活性，CKD患者中FGF23水平的升高可能会降低维生素D活性，并最终促进补偿性的，继发性的甲状旁腺功能亢进症的发展。
甲状旁腺激素通过促进磷酸肾排泄来维持磷酸盐平衡，还可减少尿钙排泄，刺激肾脏产生活性维生素D。然而，尽管CKD患者血清甲状旁腺激素水平较高，但甲状旁腺激素不能降低这些患者的血清磷酸盐水平。为对抗高磷血症而增加甲状旁腺激素的分泌会导致继发性甲状旁腺功能亢进症的加剧。有建议称血清FGF23水平升高是正在接受透析治疗的患者中继发性甲状旁腺功能亢进的重要预测指标。
FGF23与甲状旁腺激素之间的相互调控作用是一个复杂的过程，尚未完全厘清。实验研究表明，甲状旁腺激素可以增加FGF23的产量，而其他人发现，FGF23可以抑制甲状旁腺激素的合成。接受血液透析治疗的CKD患者血清甲状旁腺激素水平的增加是否会增加FGF23的产量需要做进一步研究。
高磷血症是CKD患者死亡率的一个重要决定因素，而不论其他相关的生化变化如何。然而，血清磷酸盐水平可能会受到多种因素的影响，包括饮食、使用降磷药物或骨骼代谢异常。因此，血清磷酸盐水平在CKD患者的死亡风险评估中可能会误导医生，特别是在其如果仍在正常范围内时。有研究表明，在正常磷酸血症的条件下，血清FGF23水平可能是一个比血清磷酸盐水平更好的，用于CKD患者的风险评估的生物标志物。许多研究表明，血清FGF23水平的升高与CKD患者死亡率的升高之间存在正相关，尤其是在接受血液透析的患者中。这种正相关的原因尚不清楚，但一些研究发现，血清FGF23水平升高与左心室肥厚的发生率升高之间存在相关性。
虽然这些关联性研究令人感兴趣，但它们没有提供足够的机制方面的证据来证明FGF23直接影响心脏功能的心血管结构并最终影响死亡率。现有的（转基因）动物模型可能能够令人信服地显示FGF23对心血管结构和功能的直接影响。与对照小鼠相比，缺乏Klotho蛋白（KI-deficient）的小鼠的血清FGF23水平极高并早期猝死。早期猝死与窦房结的心功能障碍有关。确定血清FGF23水平高是否会导致缺乏KI的小鼠的心脏功能不全和早期死亡，可能有助于我们了解CKD患者血清FGF23水平升高的病理作用。
总结与前瞻
本文初步介绍了FGF23异常，包括血液中FGF23降低和升高，所引起的疾病。
家族性高磷血症肿瘤钙化（Familialhyperphosphatemictumoralcalcinosis）是一种遗传性异质性疾病，由于影响FGF23生物活性的基因突变，并导致完整的FGF23（FGF23和GALNT3功能突变丧失）或终端器官对血清FGF23无响应（αKlotho功能损失性的突变）。尽管在开发针对hFTC的可靠疗法方面仍然面临巨大挑战，但研究该综合症的分子基础对于深入了解正常和受干扰的磷酸盐稳态性质非常宝贵，可以为更常见的磷酸盐处理和生物矿化类疾病提供新的治疗思路和方法。
FGF23的长时间升高的后果包括，由于肾脏磷酸盐损失导致的低血磷水平；血清1，25（OH）2维生素D浓度低或正常；血清钙和PTH浓度通常正常；整体上表现为骨质疏松症/佝偻病，如常染色体显性低磷佝偻病（ADHR），X连锁低磷佝偻病（XLH;PHEX基因功能损失的突变）和常染色体隐性低磷佝偻病（ARHR;DMP1或ENPP1基因功能损失的突变）。
综合现有的知识，人体系统性磷酸盐稳态的调节似乎只受到有限数量的调节因子的严格控制：转基因和敲除FGF23突变体小鼠的相反表型、以及它们与KL突变小鼠表型的相似性都指向这一点。更重要的是，人体FGF23或KL基因突变引起的遗传性疾病的相应临床表型也说明这一点。总之，KL突变小鼠和FGF23突变小鼠的表型重叠，缺乏冗余，表明主动调节磷酸盐稳态的生物网络由有限数量的关键调节因子构成。目前，对FGF23在维持全身磷酸盐稳态的作用的研究为今后相关疾病的治疗奠定了坚实的基础。
特别声明
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扩展阅读
1.用于治疗罕见的遗传性佝偻病，X-连锁低磷血症（XLH），的单抗新药Crysvita（burosumab-twza）,-03-05.游方和尚,生物制药小编
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